María y Sam, historias de microbiología, capitulo IV
Samuel: “María, oye, tu que eres amiga de los microbios, tengo tos, y la garganta está fatal, mejor este o este?” (enseñándole dos cajas de fármacos)
María: “Sam pero, ¿tú en que mundo vives?, estos son antibióticos, ¿Dónde los has encontrado? ¿Hablaste con tu médico de cabecera?”
S.: “Estaban ahí en el cajón del baño, yo lo guardo todo, sabes, por si acaso… he leído que uno de estos es mano de santo para…”
M.: “Ay, quanta amarezza… no te das cuenta que el uso desconsiderado de antibióticos pone en peligro tu salud y la de los demás? En el último siglo hemos duplicado nuestra esperanza de vida, gracias a antibióticos y las vacunas, y ahora, gracias a unas generaciones de presuntuosos ‘que lo leen por interné’ y no confían en los profesionales especializado nos arriesgamos a perderlo todo..”
S.: “Hoy te noto susceptible…”
M.: “¿Es que no te enteras? No lo digo yo eh, que soy la última de las alumnas de cuarto, no. En España el Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos, está diciendo por todo lo alto que estos medicamentos están dejando de funcionar, por el consumo excesivo e incorrecto. Cada año mueren 700.000 personas víctimas de microorganismos resistentes a los antibióticos. La Organización Mundial de la Salud predice que, si nada cambia, de aquí a 2050 la cifra alcanzará los 10 millones de muertes anuales. Algunas enfermedades bacterianas, neumonía, tuberculosis, gonorrea y salmonelosis, ya se están quedando sin tratamientos eficaces. ¿Tengo que seguir?”
S.: “Bueno pero vosotros científicos para esto estáis no? ¡Investigando a tope nuevos antibióticos!”
M.: “Siempre según santa OMS, de los 43 antibióticos en desarrollo, ninguno es un fármaco novedoso que ataque adecuadamente a un grupo prioritario de bacterias resistentes. Desde la década de 1980 no se ha comercializado ningún nuevo tipo de antibiótico que haga frente a las bacterias más problemáticas, las gramnegativas. Más en general muchas empresas pararon de desarrollar antibióticos, así que ahora hay pocos fármacos. ¿Tengo que seguir?”
S.: “A ver… phuff”
M.: “Sin antibióticos volvemos al siglo pasado, querido académico de historia, igual te va a gustar el viaje atrás en el tiempo: cualquier infección podría ser letal, sin cesáreas, sin trasplantes de órganos, sin operaciones de menisco, sin prótesis de cadera, sin quimioterapia.”
S.: “¿Pero como puede ser? Que será, una pastilla más o una pastilla menos…”
M.: “Me tienes harta! En pocas palabras claras: Las bacterias son seres vivos, se replican muy rápido en colonias, a cada replicación las bacterias hijas tendrán algunas mutaciones genéticas casuales, que pueden ser buenas, neutras o perjudiciales. Cuando estimulamos a menudo una colonia con ataques de antibióticos, estamos haciendo una criba de mutantes, y favoreceremos el crecimiento y la difusión de las cepas mutantes resistentes, de ahí la resistencia a los antibióticos.”
S.: “Horror, este es el fin del mundo…”
M.: “Es la ley de la evolución, bambino: mutación, selección, replicación, mutación, selección, replicación, todas las especies estamos constantemente evolucionando y adaptándonos al entorno ningún ser vivo se escapa de eso.”
S.: “Las suberbacterias resistentes nos matarán a TODOS…”
M.: “Tranquilízate Sam, las científicas somos listas, y estamos estudiando alternativas, una de estas que me intriga está en terapias con bacteriófagos, los virus ‘buenos’!”
S.: “¡Mega horror, los virus!”
M.: “En realidad es genial, imagínate: un paciente asume unos bacteriófagos específicos para una cepa concreta de bacteria patógena. Los bacteriófagos atacan las bacterias exactamente con el mismo patrón de una infección vírica: el cápside se adhiere a la pared celular de la bacteria, inyecta su contenido de ADN (o ARN). El ADN una vez dentro de la bacteria permite la producción y auto ensamblaje de nuevos bacteriófagos, que finalmente estallan a la bacteria y se difunden a la búsqueda de nuevos huéspedes bacterianos. Nada más que por este mecanismo los bacteriófagos tienen cierta ventaja frente a los antibióticos, porqué solo se necesita asumir una pequeña dosis, y ellos se replican mientras tanto que haya bacterias huéspedes, cuando esta ultimas terminan, ellos dejan de replicarse. Lo podríamos llamar un protocolo terapéutico de Auto-dosis: la dosis se auto regula conforme a la cantidad de bacterias que hay que matar.”
S.: “Parece una peli de ciencia ficción…”
M.: “A veces yo también lo pienso. Otras grandes ventajas: los bacteriófagos son altamente específicos, pueden identificar con mucha precisión la cepa bacteriana diana sin tocar otras cepas y especies parecidas, las cuales en este momento concreto son inocuas y hasta beneficiosas para nuestro metabolismo, evitando que desarrollen resistencia.
Los fagos son más exitosos que los antibióticos en presencia de una biopelícula, i.e. una cubierta de polisacáridos, en la cual los antibióticos no suelen ser capaces de penetrar[1].
S. : “Ya desconfío, seguro hay una trampa, será una investigación muy compleja y una tecnología muy cara…”
M.: “No es del todo cierto: imagínate que podemos descubrir una gran cantidad de fagos fácilmente en desagües, aguas residuales, en cadáveres. Ahí los fagos han evolucionado para poderse replicar aprovechándose de las altas concentraciones bacterianas. El aislamiento de un fago especifico es técnicamente más exigente, porqué se necesita un cultivo de la cepa bacteriana diana, a veces difícil de obtener.
Algunas aplicaciones tecnológicas serían muy viables y económicas: piensa en un bacteriófago que se suministra a pocos ejemplares de animales de una granja, y que por contagio se propaga a todo el rebaño.
La terapia con fagos todavía no ha sido autorizada por la Agencia Europea de Medicamentos, pero hay ya una empresa francesa que ha tratado a enfermos infectados con bacterias resistentes a los medicamentos después de una operación de rodilla o de cadera, mediante el llamado “uso compasivo”, cuando otras opciones de tratamiento han fallado.
De hecho han desarrollado ya fagos para contrastar tres especies de bacterias conocidas por su resistencia a los antibióticos de primera línea: el Staphylococcus aureus, la Escherichia coli y la Pseudomonas aeruginosa. Las tres son responsables de muchas infecciones resistentes a los medicamentos contraídas en los hospitales, donde residen los microbios más peligrosos.
Según ellos ya en 2023 pueda empezarse un ensayo a gran escala con pacientes, y estos nuevos fármacos podrían estar disponibles en 2025.”
S.: “El futuro ya está aquí entonces?”
M.: “Aún no, por ahora. Hay detalles en los cuales tener cuidado: los fagos pueden tener efectos de represión de crecimiento, lisogenia, o destrucción, lisis, de las bacterias objetivo. En general se prefieren que las bacterias sean destruidas por fagos líticos porque mediante los fagos lisogénicos las bacterias pueden intercambiar su ADN, y por ende ayudar a propagar la resistencia a los fagos.
Sin embargo cuando las bacterias producen toxinas, y no es conveniente destruirlas para que se liberen más rápidamente, produciendo un síndrome de choque tóxico. En estos casos se podrían modificar los fagos, eliminado el gen responsable de la endolisina. Sin este gen, la bacteria huésped aún muere, pero permanece intacta porque la lisis está desactivada. Las bacterias muertas serán posteriormente consumidas por los fagocitos del sistema inmune.
Desde la perspectiva industrial y productiva además aún hace falta establecer claramente los posibles protocolos terapéuticos. Recuérdate que todo evoluciona: las bacterias y los fagos. Entonces ¿Preferimos un fármaco hecho de un cocktail de fagos mutantes, para no fallar nunca la diana bacteriana, con los mismos riesgos de los antibióticos de amplio espectro, i.e. inducir resistencia incluso en otras cepas o especies inocuas? ¿O bien un fármaco con una sola especie de fago o un pequeño mix específico, que necesita un estudio previo del patógeno (patogénesis) del paciente muy detallado? ¿O finalmente un protocolo dinámico, con varios ciclos de patogénesis, creación del cocktail y terapia, para seguir el camino evolutivo de las bacterias y responder golpe a golpe?”
S.: “Hay que darse prisa María, sino será el acabose…”
M.: “En ciencia hay que caminar pausadamente y con determinación, así iremos lejos: paciencia y confianza Sam, pequeño padawan…”
[1] Esto pude ser debido a un proceso de la lisis de una capa bacteriana a la vez, o a la exhibición de una depolimerasas específica para los exopolímeros de a biopelícula.